作者：忆

PCSK9，即前蛋白转化酶枯草溶菌素9，又称神经细胞凋亡调节转化酶－1（NARC1），它主要表达在肝脏、小肠和肾脏，是前蛋白转化酶家族的第九个成员，主要来自人类肝细胞，也表达在小肠、肾间质细胞和神经元。PCSK9是一种全新的低密度脂蛋白调节靶向物质，主要调节肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR）表达和分泌活性发挥作用。

全球3款PCSK9靶向药物已获批上市

目前，PCSK9它是继他汀类药物之后公认的最有效的明星降脂靶点。到目前为止，世界已经批准了三种药物。PCSK9靶向药物，详见下表。其中，安进的依洛尤单抗(商品名称:瑞百安)和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗(商品名称:波立达)已在中国获批，并通过2021年医保谈判进入国家医保。

总的来说，由于上市价格和付款限制较高，Repatha和Praluent这两种老药的性能并没有达到最初的商业预期。为此，两家公司将药品价格从推出时的1.4万美元降至每年5850美元。诺华最近将Leqvio每年定价6500美元。病人的依从性，Leqvio更有优势，但这三种药物未来的市场表现还有待市场检验。

值得一提的是，今年年初GlobalData分析师预测了这三种药物的销售情况：Leqvio预计凭借治疗便利性优势，销售额将超过安全Repatha与赛诺菲/再生元Praluent，2027年达25亿美元，年达25亿美元，Repatha和Praluent预计2027年销售额将分别达到22亿美元7.16亿美元。

恒瑞、君实等14家企业布局 多家进入临床临床III期

目前，越来越多的企业对此持乐观态度PCSK9靶向药物市场，并开发了多种在研药物，详见下表。其中之一。lerodalcibep、Bococizumab等待多种药物III期临床，预计近几年PCSK9靶向药物市场有望迎来爆发式增长。PCSK9靶向药物的药物类型也越来越丰富，除了单抗、siRNA还有小分子药物、环肽和药物ASO。

• lerodalcibep由Lib Therapeutics公司开发，是一种含义PCSK9结合域与人血清白蛋白的重组融合蛋白可将其半衰期延长至12-15天哪，允许每月注射一次。目前，该药已显示出良好的疗效，正处于良好状态，正处于良好状态。Ⅲ临床试验阶段。
• Bococizumab是一种辉瑞开发PCSK9靶向人源性单克隆抗体可显著降低高风险心血管事件患者LDL-C心血管事件的水平和发生率。但由于6次之后。III经期临床研究，bococizumab与领先的Repatha、Praluent相比之下，免疫原性更强，注射点反应更严重，相当一部分患者会产生高滴度的抗药抗体，导致疗效逐渐下降。2016年11月，辉瑞终止了该药物的研发。
• Tafolecimab是信达生物自主研发的一种抗高胆固醇血症治疗方法PCSK9重组全人源单克隆抗体，2020年欧洲心脏病学会年会（ESC）公布的临床研究结果表明，该药物具有良好的安全性、耐受性和疗效，所有接受的药物都被接受tafolecimab健康受试者和高胆固醇血症受试者LDL-C与目前国内外上市国内外上市相比，PCSK9抑制剂，Tafolecimab给药间隔较长，潜在给药间隔可达6周甚至8周。
• 昂戈瑞西单抗（JS002）是君实生物开发的重组人源化抗抗PCSK9单抗，拟用于治疗原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症。已完成的单抗。I期和II临床研究结果表明，该药物具有良好的安全性和耐受性，降脂效果显著。目前，君实生物正在更广泛的患者中进行昂戈瑞西单抗III期临床研究。
• SHR-1209恒瑞医药是恒瑞医药开发的PCSK9单抗，主要用于治疗高胆固醇血症。根据公开资料，SHR-1209可以长时间间隔给药。目前，该药物正在进行三项临床研究，其中高胆固醇血症的治疗已进入III期临床。
• Ebronucimab是康方生物与东瑞制药共同开发的创新PCSK9单抗，用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症，包括HoFH、HeFH同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症。2021年9月，治疗随机、双盲、安慰剂对照、多中心高胆固醇血症心血管疾病或高危患者II 期临床研究达到主要终点：Ebronucimab连续治疗12周后，与安慰剂相比，各剂量组空腹血清低密度脂蛋白－胆固醇（LDL-C）平均水平显著提高，与同靶点上市产品疗效相似。Ebronucimab整个治疗过程安全性好，同一靶点已上市PCSK-9单抗报告的安全特征相似。发生率相似。〉5与安慰剂高于%的药物相关的不良事件仅包括注射部位的不良反应。
• CVI-LM001是西威埃医学开发的口服小分子PCSK9目前，合成抑制剂正在为高胆固醇血症开发II期临床研究。已完成的四项。I临床试验结果表明，该药具有优异的安全性、耐受性和良好的药代动力学特性。Ib期疗效试验证明，该药物有望成为非他汀类口服小分子药物的新宠。
• MIL86是天光实生物自主开发开发的一种抗性PCSK9重组全人源单克隆抗体，计划开发一种皮下注射剂，用于治疗原发性高脂血症。I临床试验结果显示，该药物可显著降低密度脂蛋白和游离脂蛋白PCSK9、总胆固醇、低密度脂蛋白和载脂蛋白B，并具有良好的耐受性和安全性。2021年4月，天光实生物启动MIL86原发性高脂血症患者的安全性、耐受性和有效性II期临床研究。
• MK-0616它是一种合成的小分子环状肽，可以通过消化道吸收，可以阻断PCSK9蛋白和LDLR结合。在美国心脏协会会议上公布的临床试验结果显示：MK-0616高胆固醇患者耐受性好，剂量300毫克，无死亡或严重副作用。此外，当单次给药10至300毫克时，与基线相比，MK-0616游离血液PCSK9水平降低了90%以上。在一项多剂量研究中，在当前他汀类药物治疗的基础上服用他汀类药物。MK-0616的患者，LDL－胆固醇（又称坏胆固醇）比基线水平低65%左右。
• AZD8233是阿斯利康和Ionis合作获得的一个PCSK9靶向反义寡核苷酸（ASO）药物用于靶向抑制肝细胞内肝细胞内PCSK9 mRNA翻译和蛋白质合成。I根据单剂期临床试验结果，单剂期临床试验结果显示AZD8233可实现皮下注射PCSK9水平降低超 90％，LDL-C 水平降低 70％。

此外，随着研究的深入，除了降血脂，PCSK9靶向药物也有望用于治疗糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病，以及与代谢密切相关的疾病，如阿尔茨海默病和肿瘤。2020年11月，杜克大学医学院Chuan-Yuan Li教授课题组与中山大学医学院、上海交通大学第一人民医院、复旦大学肿瘤医院的学者合作Nature上述文章显示：PCSK9具有肿瘤免疫调节功能，抑制PCSK9活性能增强肿瘤免疫治疗效果。