世界防治结核病日| 终结结核 间充质干细胞提供新手段
发布时间： 2022-03-24 19:39:55
据WHO据统计，2020年有990万人患结核病，150万人死于结核病，每天约有4100人死于结核病。近年来，随着间充质干细胞免疫调节特性的逐渐发现和证实，有望为结核病的临床治疗带来新的希望。
3今年世界卫生组织的宣传主题是：Invest to End TB. Save Lives。国家卫生委员会确定的宣传活动的主题是：生命第一？国家行动？共享健康终结核。从国际到国内，我们决心彻底结束结核病的流行，保护人类健康。
结核病：世界上最致命的传染性杀手之一
肺结核仍然是世界上最致命的传染性杀手之一。WHO数据统计[1]，2020每年有990万人患有结核病，150万人死于结核病，每天约有4100人死于结核病。从这些数据可以看出，结核病的防治还有很长的路要走。
传统的结核病治疗采用抗结核药物治疗及其联合用药，但单一用药会产生耐药性，联合用药副作用大，极大地限制了其疗效。因此，科学家们正在寻找其他安全有效的抗结核治疗方法。
近年来，间充质干细胞（MSCs）免疫调节特征的逐渐发现和证实，有望为结核病的临床治疗带来新的希望。
间充质干细胞治疗结核病的潜在机制
间充质干细胞(MSCs)它是一种多能干细胞，广泛存在于骨髓、脂肪、胎盘等组织中。许多研究表明，MSCs它可以迁移到身体受损部位，分化为受损组织和旁分泌细胞因子，有效发挥抗炎免疫调节和组织再生的作用，已广泛应用于免疫炎症疾病和再生医学领域。目前的研究发现，MSCs抗结核治疗主要采用以下机制：
NO.1
作为免疫细胞的调节剂
众所周知，免疫系统的主要功能是保护身体免受病原体的侵害。研究表明，结核病患者的免疫功能障碍和结核分枝杆菌耐药株的出现是治疗效果差的主要原因。因此，提高机体免疫力，控制感染，缓解炎症，对结核病的治疗至关重要。
间充质干细胞(MSCs)由于其强大的免疫调节功能和替代或修复受损组织的能力，可能是治疗结核病的理想候选细胞。
研究发现[3]，MSCs可促进 Tregs 和 Th2 功能，抑制 Th1 释放 IFN-γ，并通过分泌PGE2调节Th1/Th2 的平衡。
间充质干细胞可以提高中性粒细胞，延长其寿命和活性，增强中性粒细胞的吞噬活性，帮助去除细菌。
间充质干细胞也可调节 M1 型巨噬细胞向M2巨噬细胞的激活状态或极化对宿主对病原体入侵的免疫反应至关重要。
NO.2
修复肺损伤
肺结核是一个破坏性的过程，会导致肺结疤、实质性变化和支气管扩张，减少肺体积，影响肺功能。此外，肺结核治疗会增加气流阻塞和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的风险。
动物模型显示，MSCs有效促进细胞因子聚集，改善肺泡、血管等肺结构和功能，增强肺微血管内皮细胞自噬，减少缺血/再灌注引起的肺损伤严重程度；
能减少肺部炎症和蛋白质通透性，从而防止肺水肿的形成；
它可以减少支气管灌洗液中中中性粒细胞和淋巴细胞的积累，减少促纤维化基因的表达，从而降低肺纤维化程度[2]。
NO.3
其他潜在机制
抗菌作用：已有研究表明 MSCs 可分泌NO限制结核杆菌的生长，但 MSCs 是否能以其他方式影响结核杆菌的生长仍需进一步研究。间充质干细胞通过分泌抗菌肽和诱导宿主先天性免疫反应，对各种细菌和病原体表现出直接或间接的抗菌活性，但 MSCs 是否以同样的方式影响结核杆菌的生长尚不清楚。
调节肺泡上皮细胞存活：最近的研究表明，结核分枝杆菌可诱导肺泡上皮细胞凋亡，促进结核分枝杆菌的扩散。MSCs分泌的角质形成细胞生长因子(KGF)肝细胞生长因子(HGF)，通过稳定内源性Bcl-2、抑制HIF-1a的表达和ROS在低氧条件下保护肺泡上皮细胞免受凋亡。MSCs通过抑制肺泡上皮细胞凋亡来减少结核分枝杆菌的传播值得进一步研究[2]。
间充质干细胞治疗结核病的成功案例
目前，大量动物实验证实间充质干细胞是治疗肺结核的有效方法，但相关临床试验较少。通过搜索Pubmed 和ClinicalTrials.gov发现目前有4个网站是基于网站的，MSCs结核病临床试验。(如下图所示)
一项研究[4]利用自体间充质干细胞给药治疗15例耐多药结核病和12例广泛耐药结核病。随访发现，27例患者取得了良好的临床效果，20例患者3~4一个月后，痰排菌停止，11例持续性肺组织空洞进一步消退。目前正在移植。MSCs 1.5~2年16例患者中，9例继续缓解，6例细菌学和形态学有明显改善。因此，将自体间充质干细胞应用于抗结核治疗可能是提高耐药性肺结核患者治疗效率的有前途的手段。
此外，自体间充质干细胞输注辅助治疗耐多药结核/广泛耐药结核晚期患者I期试验结果表明[5]，间充质干细胞输注作为辅助治疗安全，无严重不良反应。
随后，研究人员对36名接受间充质干细胞治疗的患者进行了评估[6]，结果显示，MSCs治疗组的有效率是对照组6.5倍。研究表明，MSC治疗可大大提高耐多药结核病患者的治疗效果，并对耐多药结核病治疗研究的未来方向产生重大影响。
间充质干细胞治疗结合临床发展要点
目前多项基础MSCs结核病的临床研究取得了积极成果，但结核病的治疗取得了积极成果MSCs与结核病治疗关系的研究仍处于探索阶段。今后还有一些问题需要注意:选择什么样的组织来源MSCs以及如何进行体外培养扩增；
虽然已经初步证实了研究已经初步证实MSCs作为结核病的辅助治疗是安全的，但由于缺乏广泛的临床试验数据，未来仍需要进行更大规模的临床研究。
另外，MSCs治疗应根据个体免疫情况仔细选择，如根据不同个体情况选择不同剂量MSCs等。