摘要:攻克实体瘤再添一员！CAR-M细胞疗法在实体瘤治疗中表现出良好的效果，有效地弥补了CAR-T治疗领域细胞疗法的不足，为实体瘤患者提供了全新的治疗选择。

近日，传奇生物被用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤，靶向性骨髓瘤B细胞成熟抗原CAR-T西达基奥仑赛生物制品许可证申请FDA批准，再把CAR-T细胞疗法的热度达到了一个新的高度。毫无疑问，CAR-T细胞疗法在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等多种血液瘤的治疗中表现良好。CAR-T由于靶点选择困难，细胞疗法也有自己的局限性，CAR-T细胞很难进入肿瘤组织，进入肿瘤组织后很容易被其他免疫抑制分子或细胞阻塞，因此实体瘤治疗的进展并不顺利。在这种情况下，CAR-M细胞疗法应运而生，为征服实体瘤带来了新的希望。

▼CAR-M：肿瘤免疫治疗的新希望

CAR-M治疗是指编辑后的具体治疗CAR基因植入巨噬细胞，通过特异性抗原与肿瘤细胞表面结合，激活巨噬细胞的活性，实现肿瘤杀伤功能。CAR-M操作过程如下：先从患者血液中分离原单核细胞，再用所需抗原特异性嵌入受体转导细胞，再融合CAR-M细胞被募集到患者的肿瘤部位。这些细胞进入肿瘤后，CAR-M(图1)通过肿瘤相关抗原CAR组合然后激活，CAR-M通过CD3-ζ发出信号，吞噬肿瘤细胞，释放细胞因子和趋化因子。

图1 CAR-M细胞疗法的作用机制(图源:Carisma Therapeutics官网）

巨噬细胞是一种具有强大吞噬作用的吞噬细胞，其中浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞称为与肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs），它存在于肿瘤微环境中（TME）中等免疫细胞，具有肿瘤杀伤和促进肿瘤生长的作用。并与肿瘤生长相结合。CAR-T相比，CAR-M由于肿瘤细胞周围基质形成的物理屏障，具有明显的优势，T细胞不能进入肿瘤组织，但巨噬细胞可以进入。CAR-M它不仅能吞噬肿瘤细胞，还能促进抗原呈现能力，增强抗原呈现能力T细胞杀伤力。因此，由于其独特的效应功能，如何激活巨噬细胞的抗肿瘤作用引起了学者的关注。

2020来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的年Gill该团队指出，巨噬细胞的基因转化很可能是开发有效治疗实体瘤细胞疗法的关键。通过一系列的实验研究，他们发现了靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）表达在巨噬细胞上，可以让巨噬细胞攻击实体瘤，实现肿瘤杀伤。在两种实体瘤异种移植小鼠模型中，单次输入CAR-M可减轻肿瘤负荷，延长小鼠总生存期(图2)。

图2 研究成果(图源:Nature Biotechnology）

研究表明，基因改造后的巨噬细胞不仅表达了靶向抗原CAR，并被激活分化为促炎症M1巨噬细胞类型，从而有效杀死肿瘤。

▼CAR-M细胞疗法的研究进展

由于具备CAR-T技术所缺乏的优点，CAR-M技术开始备受关注。Gill博士、Michael Klichinsky博士和Penn联合创立了Carisma Therapeutics公司想通过临床研究努力推进CAR-M技术研发。公司成立于2016年，先后获得艾伯维风险投资、HealthCap投资者共融资6290万美元，一直备受业界关注，其中有多项投资者CAR-M实体瘤管道（图3）：靶点分别HER2（治疗HER2阳性实体瘤)、Mesothelin(治疗间皮素阳性实体瘤)PSMA(治疗转移性去势抵抗前列腺癌)，其中进展最快的是靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的CT-0508。

图3 Carisma Therapeutics在研CAR-M细胞疗法管线(图源:Carisma Therapeutics官网）

CT-0508(图4)是一种靶向人类表皮生长因子受体受体2（HER2）嵌合抗原受体巨噬细胞疗法，用于治疗实体瘤患者，为实体瘤患者带来新的治疗方案。2020年7月，CT-0508细胞疗法获FDA2021年3月批准临床；Carisma公司宣布在一期多中心临床试验中完成首次靶向试验Her2的CAR-M细胞疗法（CT-0508）受试者也给药CAR-M细胞疗法首次用于人体研究，研发进展为CAR-M实体瘤的改造和治疗带来了新的希望。本研究旨在确定该药物在18名患者中的安全性和耐受性，以及生产CT-0508可行性，其次是终点包括RECISTv1.1估计的客观缓解率和估计的无进展生存期。2021年9月，该公司宣布美国FDA细胞疗法已被授予CT-0508快速通道资格。用于实体瘤异种移植模型的。CT-0508早期研究表明，单剂量药物除了显示抗肿瘤活性外，还能显著改善总生存期。

图4 CT-0508（图源：Carisma Therapeutics官网）

Carisma公司首席执行官Steven Kelly表示：“FDA决定授予CT-0508快速渠道资格是基于基因工程的细胞疗法发展的重要里程碑。这一指定进一步表明，迫切需要加快开发和评估能够解决患者不满足需求的新疗法，这些癌症患者可能对现有的治疗方法没有回应。

2021年12月，Carisma宣布与默沙东合作进行临床研究，评估CT-0508与默沙东的抗争PD-1疗法KEYTRUDA联合用于治疗HER2过度表达的实体瘤。CT-0508正处于临床开发的第一阶段。此外，除此之外，除此之外，还有。HER2外，Carisma还开发了靶向PSMA和间皮素的CAR-M细胞疗法，目前正处于临床前阶段。CT-1119靶向间皮素阳性实体瘤，CT-0729治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的靶向前列腺特异性膜抗原。2022年1月，Carisma宣布与Moderna建立合作关系，将Carisma工程巨噬细胞技术和Moderna的mRNA和LNP结合技术进行开发CAR-M细胞疗法。

除了Carisma潜心研究CAR-M除了细胞疗法，还有其他生物制药公司看好CAR-M治疗的前景。2021年12月，致力于下一代细胞治疗和基因治疗的生物技术公司Inceptor Bio与加州大学圣巴巴拉分校合作CAR-M平台（图5）签订许可协议，加快公司研发难治性癌症。

图5 Inceptor Bio的CAR-M技术平台(图源:Inceptor Bio官网）

此外，我国昆石生物也在积极布局CAR-M细胞疗法专注于巨噬细胞嵌合抗原受体疗法，并推广巨噬细胞在临床和抗衰老领域的应用。目前，坤石生物已建立了巨噬细胞靶向治疗实体瘤平台、巨噬细胞分泌平台和巨噬细胞谱系分化筛选数据库，拥有丰富的研发管道，在巨噬细胞靶向实体瘤方面具有竞争力，致力于5-6两种创新药物在今年内成功上市。

与CAR-T与细胞疗法相比，CAR-M确实有很多优点，可以进入实体瘤微环境，激活适应性免疫反应，在恶性实体瘤环境中生存。由于上述优势，CAR-M在实体瘤治疗领域表现出良好的治疗效果，正因为如此，未来很可能会给实体瘤患者带来全新有效的治疗方案。

但需要注意的是CAR-M也有一定的局限性。首先，巨噬细胞是人体对抗癌细胞和病毒的第一道防线。这一特性的存在会使巨噬细胞对病毒载体产生抵抗力，可能导致病毒载体无法感染巨噬细胞；不能大量扩张，巨噬细胞增殖分化能力弱，无法大量获取，可能限制其在人体内的治疗效果；如果巨噬细胞在体内过度激活，可能会产生毒副作用IL-1、IL6等白介素因子很可能引起细胞因子释放综合征反应。由于这些局限性，因此存在这些局限性。CAR-M细胞疗法的研发注定不会一帆风顺，进入临床实践还有很长的路要走。但我们相信，只要研发一直在路上，我们就能看到CAR-M细胞疗法有利于患者的一天。

题图来源：Carisma Therapeutics官网

撰文|木子久

排版|木子久

参考资料：

[1]Klichinsky M,Ruella M,Shestova O,et al. Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol. 2020 Aug;38(8):947-953. doi:10.1038/s41587-020-0462-y. Epub 2020 Mar 23. PMID: 32361713; PMCID: PMC7883632.

[2]https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-fast-track-designation-to-novel-her2-targeted-car-m-therapy-in-solid-tumors

[3] FDA授予HER2靶向CAR-巨噬细胞CT-0508实体肿瘤快速通道资格。https://m.haioubds.com/shop/information/informationDetail/1971

[4] https://www.inceptor.bio/areas-of-focus?hsLang=en

[5]https://www.biospace.com/article/releases/moderna-and-carisma-establish-collaboration-to-develop-in-vivo-engineered-chimeric-antigen-receptor-monocytes-car-m-for-oncology/?keywords=RNA