3月1日，Celyad Oncology公司披露，在同一异体中，CAR-T疗法CYAD-101-002的Ⅰb在期临床试验中，报告了两起死亡案件。CYAD-101是公司研发的靶向型NKG2DL的同种异体CAR-T候选药物主要评价和评价FOLFOX化疗联用治疗难治性/转移性结直肠癌（mCRC）。目前，由于报告的两起死亡案件，公司已暂停CYAD-101临床试验患者的给药和招募。

尽管CAR-T治疗在血液肿瘤方面取得了显著进展，传奇的生物靶向靶向BCMA的CAR-T3月1日，西达基奥于3月1日成功登陆美国市场，但CAR-T实体瘤的治疗进展很少。除了疗效瓶颈巨大外，安全性也是一个问题CAR-T本文将梳理近年来实体瘤治疗中使用的一个大问题。CAR-T治疗用于实体瘤治疗引起的医疗事故，探索CAR-T实体瘤治疗治疗的前景。

01实体瘤CAR-T临床事故清单

CAR-T细胞疗法的安全风险就像一把悬在头上的达摩克里斯之剑。高等级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANs）让医生在处方时如履薄冰。除上述风险外，CAR-T巨噬细胞活化综合征等实体瘤治疗中存在其他安全风险（MAS）、葡萄膜炎等。

（1）P-PSMA-101是Poseida Therapeutics研发的目标PSMA的CAR-T候选药物是基于公司专有的piggyBac DNA Modification System平台开发。该平台开发的候选药物具有高比例的干细胞记忆T细胞（TSCM），而TSCM具有较高的增殖能力，能在体内长期维持，在抗原刺激下能迅速产生大量细胞因子，更有效地调节抗肿瘤和抗感染免疫。

P-PSMA-101在临床前试验中，肿瘤细胞可以减少到动物体内难以检测的水平。然而，在临床情况下，在Ⅰ在临床实践中，一名前列腺癌患者接受了去势抵抗P-PSMA-101治疗后，巨噬细胞活化综合征最终死于肝衰竭。

尽管P-PSMA-101临床试验中断了一段时间，但经过了一段时间FDA临床方案沟通调整后，Poseida重启了P-PSMA-101的Ⅰ期临床试验。2022年 ASCO GU上，Poseida公布了P-PSMA-101的Ⅰ截至2021年底，已接受7线治疗的14名患者接受了期临床试验结果，P-PSMA-10171%(10/14)患者的治疗、疗效PSA水平明显下降，36%的患者PSA水平下降50%以上，患者体内肿瘤水平完全清除，DoR10个月。安全方面，3级及以上。CRS风险达14.28%(2/14)，包括之前报道的一例MAS患者，有两名患者ICANs，但不良事件是可以控制的。

图：piggyBac DNA Modification System

数据来源：Poseida Therapeutics

（2）TmPSMA01 CAR-T是一款由Tmunity研发的靶向PSMA的CAR-T产品。Tmunity它被称为CAR-T之父”的Carl June教授和Oz Azam一家位于费城的生物治疗公司。TmPSMA01 CAR-T公司利用患者的自体细胞进行工程改造CAR-T同时使用产品TGF-β阻断与癌症相关的关键检查点，从而实现治疗实体肿瘤所需的持久性。Ⅰ临床上共有24名患者，其中2名患者大脑中细胞因子明显升高，引起严重炎症反应，诱发严重神经毒性综合征，最终死亡。

其实，对CAR-T为什么细胞能穿透血脑屏障，诱发严重ICANs，在斯坦福大学《Cell》上一篇文献指出，CAR-T治疗引起的细胞因子释放综合征会破坏血脑屏障的完整性，CAR-T当大脑中的细胞高度表达相关膜蛋白时（如血脑屏障），细胞可以突破血脑屏障CD19），携带靶蛋白配体CAR-T细胞的攻击导致血脑屏障的进一步损伤。当大量细胞攻击时，CAR-T进入中枢神经系统时，最终造成严重的神经毒性。

图：Tmunity研发管线清单

数据来源：Tmunity

（3）ATA2271是Atara Biotherapeutics靶向间皮素研发MSLN的自体CAR-T治疗的目的是治疗一些侵袭性实体瘤，包括恶性胸膜间皮瘤（MPM）。ATA2271以PD-1 DNR结构体的形式融为一体Atara新装甲可克服检查点抑制和CAR上的1XX共刺激域，增强CAR T细胞扩张和功能持久性。2021年底，Atara在2021ESMO I-O上披露了ATA2271体外研究表明，临床前试验结果与单独修饰相结合CD3的CAR-T细胞相比，ATA2271抗肿瘤活性较强，显著延长了小鼠的生存期。

然而，在Ⅰ在临床试验中，一名恶性胸膜间皮瘤患者接受了ATA2271高剂量（6×106个细胞/kg）给药后死亡，先前1×106个细胞/kg和6×106个细胞/kg在小组中，没有观察到剂量限制性毒性。目前，剂量限制性毒性。ATA2271临床试验暂停ATA2271此外，该公司还在开发同样的目标MSLN的CAR-T产品ATA3271，与ATA2271不同，ATA3271现货型（Off-the-shelf）CAR-T产品。

图：ATA2271结构示意图

数据来源：Atara Biotherapeutics

02提升实体瘤CAR-T安全路径

对于药物来说，疗效和安全总是在平衡的两端相互作用。疗效显著的药物往往伴随着较高的临床风险，而安全性的提高总是以牺牲疗效为代价。CAR-T细胞疗法的一个显著优点是可以以非为非MHC限制性的方法识别和杀死肿瘤细胞，不需要抗原递呈，靶向克服免疫逃逸，因此疗效非常显著，目前许多靶向目标BCMA的CAR-T治疗多发性骨髓瘤均达到90%以上的客观缓解率。

然而，在如此显著的疗效背后，往往伴随着巨大的风险，包括频繁的三级及以上细胞因子释放综合征和神经毒性。对于实体瘤，由于缺乏靶特异性或更严重的脱靶毒性。研究表明，如GPC3、PSMA、MSLN常见的实体瘤靶点也会在正常组织中表达，如MSLN表达在胸膜、心包和腹膜的间皮细胞中。虽然这些靶点在正常组织中表现较低，但它们增强了潜在的靶向毒性，进一步缩小了治疗窗口。

因此，对于实体瘤靶点不仅在肿瘤组织中表达，而且在正常组织中也存在表达问题，以改善CAR-T细胞识别特异性或降低脱靶毒性的关键。加州大学旧金山分校（UCSF）研究人员正在设计一种全新的研究人员CAR-T细胞，这类CAR-T首先，细胞会识别癌细胞表面的高标准EGFRvlll，然后再识别EphA2或IL13Rα2，最后再消灭EGFRvlll、EphA2及IL13Rα2所有这些都表达了癌细胞。法实际上类似于双抗甚至多抗，尽管EphA2或IL13Rα2它也表达在一些健康细胞的表面，但多靶组合有望进一步提高特异性，降低脱靶毒性。

03小结

CAR-T自该疗法上市以来，关于赞扬和否定的争论从未停止过。一方面，超高的客观缓解数据令人印象深刻，但另一方面，潜在的安全风险令人不寒而栗。实体瘤适应症CAR-T产品，目前市场还是一片空白，很多企业纷纷布局靶向布局MSLN、PSMA、NKG2DL的CAR-T产品，但近年来，受试者死亡的案例频繁发生，这让投资者担心这条轨道的未来发展前景。原因是实体瘤靶点不仅表现在肿瘤组织中，也表现在正常组织中，从而增加了治疗脱靶毒性的风险。一些研究机构和企业开始设计新型CAR-T产品，通过多靶组合提高特异性，有望降低脱靶毒性。衷心希望这类产品研发顺利，为晚期实体瘤患者提供更多的用药选择。