最近报道新闻，葛兰素史克(GSK)表示呼吸道合胞病毒(RSV)候选疫苗在第三阶段试验中取得了积极成果，试验达到了主要目的地，没有发现意外的安全问题。同时，候选疫苗的目标是RSV的A型病毒和B类型病毒具有相同的保护效果，类似于70岁以上老年人的保护效果。III临床试验的详细结果将发表在同行评议科学杂志上，并将在未来的科学会议上公布。这种疫苗是第一个在60岁及以上的成年人中表现出统计意义和临床疗效的疫苗RSV候选疫苗。

据了解，GSK计划立即与监管机构合作，预计今年下半年提交监管报告。GSK有望成为第一个研发RSV企业上市疫苗。

RSV是什么

(Respiratory Syncytial Virus，RSV)，它是导致婴儿、老年人和免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原体。它是支气管炎和肺炎的主要原因。症状类似于感冒。虽然感染RSV对于正常成年人来说，病毒表现为头痛、发炎等常规感冒症状，但对于婴幼儿或老年人等弱势群体来说，RSV这种威胁可能是致命的。不幸的是，到目前为止，还没有开发出可以防止的产品RSV为此，医学界纷纷研发和攻克此类病毒疫苗。

RSV它是一种常见的肺传染性病毒，没有针对该疾病的疫苗或特异性治疗。阿斯利康的Synagis（Palivizumab，帕利珠单抗是目前世界上唯一获得批准的RSV感染预防药物，但其适应症仅针对高危早产儿，价格非常昂贵，疫苗接种程序复杂。帕利珠单抗早在1998年就被批准上市，但在中国尚未获得批准。

RSV大约15个病毒基因组长.2kb，编码11种蛋白质。根据基因组序列RSV分为A、B两种亚型，两种亚型的毒株可以同时引起传播感染，但一般只有一种亚型的毒株占主导地位。其中两跨膜蛋白G蛋白和F蛋白质是病毒的两种主要保护性抗原。

RSV病毒结构示意图

(来源于参考文献)

RSV疫苗的发展过程

RSV该病毒于1957年被发现，疫苗的研究和开发也立即展开。世界上第一个进入临床研究的产品是辉瑞RSV福尔马林灭活疫苗，当时疫苗制备的常规手段是减活或灭活。

然而，问题出现了。这种疫苗不仅不能保护接种者，而且还能增强疾病（ERD，disease enhancement，也就是说，接种疫苗会导致接种疫苗的人对下一次感染或其他病毒感染更加敏感)。许多研究观察到，受试者再次感染RSV甚至在一项研究中，20名婴儿中有16名病情严重，需要住院治疗，住院率高达80%，其中2名婴儿在14个月和16个月后死亡，而21名受试者在对照组中只有一名住院。在这方面FDA紧急停止一切RSV疫苗的临床研究，并要求以后进行所有的临床研究RSV在进行临床研究之前，疫苗需要提供证据证明没有类似的后果。

这起重大事故直接导致疫苗研发长期停滞。直到最近几年，人们才逐渐发现疾病增加的可能原因是疫苗被激活TH2-CD4 T细胞，导致相关细胞因子介导性肺炎的发生，这种现象特别容易发生在婴儿和幼儿身上；与此同时，研究人员进一步发现，灭活疫苗不能诱导足够的中和抗体来保护接种者。

自RSV病毒已被发现60多年，国际疫苗巨头公司辉瑞、GSK以及美国的Novavax曾经在这个领域跌倒过。

例如，美国生物科技公司Novavax，就曾多次在RSV疫苗遭遇重大失败，一度濒临破产。它开发的F纳米颗粒重组（ResVax），曾经被认为是最有潜力的RSV疫苗。1600名老1600名老年人II在研究中取得了巨大的成功，Novavax市值一度被狂热投资者持有至22亿美元。然而，这一成功并没有持续到直到III期末，2016年9月，公司宣布针对11、856名60岁及以上的老人III临床试验失败，结果没有到达临床终点。当时有媒体报道称，这是2016年最大的临床研究悲剧，公司市值立即缩水80%至不到3亿美元，导致部分裁员。2019年2月28日，Novavax再次宣布，该疫苗在孕妇中的研究尚未达到主要目的，共有4600名孕妇参与了为期四年的研究，结果仍然不尽如人意。

RSV疫苗的市场潜力

据WHO据统计，全世界每年有6500万儿童确诊感染RSV，其中，每年有350万儿童RSV感染导致住院，2岁以下儿童感染率高达90%，每年有16万儿童因RSV病毒感染死亡。研究数据显示，2019年全球5岁以下儿童死亡人数超过10万人RSV急性下呼吸道感染的近一半死亡(近4.6万人)发生在6个月以下的儿童中。这相当于，在全世界5岁以下的儿童中，每50人中就有一人死亡RSV感染，6个月以下的儿童中，每28人就有一人死亡RSV感染。

除儿童外，老年人和慢性肺部疾病感染者RSV后来发展成重症甚至死亡的可能性很大。据估计，全世界有55岁或以上的成年人每年也有5岁。.5%感染RSV，儿童和老年人等弱势群体免疫力低下或感染RSV主要原因。

据CDC每年，美国RSV5岁以下儿童中约5岁.在65岁以上的人群中，8万人住院，100-500人死亡.7万人住院和1.4万人死亡，在感染老年人群中，死亡率较高，应引起重视。

几十年来因为原因RSV感染引起的住院或死亡不仅会对生命构成威胁，还会给医疗系统的治疗费用带来巨大负担。因此，一个可以预防RSV病毒疫苗，变得尤为重要和紧迫。RSV在过去十年中，疫苗开发取得了重大进展，有望成为世界主要疫苗企业继新冠疫苗之后的下一个大目标。

假设其中一些疫苗和抗体是商业化的，并于2024年推出RSV预计2024-2028年间，疫苗和抗体市场将达到38.复合年增长率增长90%。预计2024年全球化RSV疫苗和抗体的市场规模将达到25.6亿美元，到2028年将增加到95亿美元.三亿美元。市场空间接近100亿美元，将为疫苗企业带来巨大的研发动力和可观的业绩增长空间。

竞争格局

目前，世界各地正在为不同的免疫对象开发各种候选疫苗，包括减毒活疫苗、亚单位疫苗、载体疫苗和纳米颗粒疫苗，其中孕妇和老年人的亚单位疫苗和纳米颗粒疫苗、减毒活疫苗、载体疫苗和部分亚单位疫苗有望用于婴儿突破方向。

近年来，随之而来RSV深入的分子生物学研究和应用新的疫苗设计策略，RSV疫苗研究进展迅速。2019年9月4日，强生的杨森（Janssen）公司宣布，美国FDA授予其在研RSV根据其临床数据与临床可用护理标准相比，疫苗的突破性治疗取得了实质性的改善，突破性治疗的识别代表了预防RSV一个重要的感染突破。Janssen公司采用新型病毒载体平台的独特特性，将表达RSV病毒融合蛋白的独特特性将表达出来RSV腺病毒载体中包装了病毒融合蛋白的转基因包装。

GSK 在 RSV 疫苗领域布局相对较早，进展较快，均以融合前形象为基础F蛋白：

·为孕妇开发无佐剂RSVPreF3疫苗；

·基于腺病毒载体的婴儿RSV主要想诱导的是疫苗Th1偏反应；

·对于老年人来说，他们选择了它已经广泛应用于老年人的重组带状疱疹疫苗开发中AS01b佐剂 PreF蛋白。

Pfizer 的 RSV 疫苗是一种双价重组蛋白疫苗，包括融合前形象RSV-A 和 RSV-B 型 Pre-F 蛋白各 60μg。Pfizer 也是唯一一个同时有两个孕妇和60岁以上老人的家庭RSV III临床厂商。

Moderna今年也宣布了mRNA-关键三期临床研究1345在60岁及以上老年人中，mRNA-1345用于莫德纳COVID-19mRNA同样的脂质纳米粒子(LNP)，并且含有优化的蛋白质和密码子序列。此前，美国FDA已授予 mRNA-1345快速通道资格用于60岁及以上的老年人(FTD)。

RSV疫苗研发企业处于三期临床形势

这些疫苗的中期数据和临床发布值得2022年观察。

在预防药物方面，赛诺菲和阿斯利康在临床上合作开发III期的单抗nirsevimab，旨在预防RSV引起的下呼吸道感染可能是因为RSV下呼吸道感染风险降低79，需要治疗.5%，在2b早产儿和足月婴儿的保护试验中，对早产儿和足月婴儿的保护已经显示出来。这种药物已被美国使用FDA授予突破性治疗资格。

国产RSV在产品方面，目前还没有公司在做RSV疫苗的临床III在研究阶段，研究企业屈指可数。在临床阶段，只有爱科百发和艾迪维欣。其中，爱科百发的齐瑞索韦不是疫苗，而是疫苗RSV融合蛋白抑制剂。今年4月，爱科百发宣布齐瑞索韦正在治疗呼吸道合胞病毒（RSV）感染性住院婴儿的三期临床试验已经到了主要目的地，计划在2022年年中提交在中国的上市申请。艾迪威信的ADV110则是RSV目前处于蛋白亚单位的候选疫苗II临床阶段。未来，如果这两款产品能够顺利获批，或许能够带来一定的想象空间。

总结

基于RSV由于疫苗的稀缺性和巨大的市场潜力，国际巨头纷纷布局疫苗。近年来，他们加大了研发力度，加快了临床试验进程，取得了巨大的阶段性成果。第一批疫苗可以最大限度地提高先发优势的红利。

对于国内疫苗企业来说，与其在现有的大型疫苗品种领域竞争，不如与现有的大型疫苗品种竞争RSV疫苗这一尚未开发的田地默默耕耘，另辟蹊径，不失为一种好策略。