01 Ambrx公司介绍

Ambrx Inc.2003年，它是一家临床阶段的生物制药公司Scripps世界著名的化学著名的化学和生物学先驱Peter G Schultz教授联合礼来前副总裁兼速效胰岛素发明者Richard DiMarchi还有连续创业者Troy Wilson成立于洛杉矶。它使用扩展的遗传代码技术平台（Expanded Genetic Code）开发精密生物产品，包括下一代抗体药物偶联物，用于癌症治疗（ADC）、双特异性抗体和靶向免疫肿瘤疗法，以及用于调节免疫系统的新细胞因子，以及用于代谢和心血管疾病的长期治疗肽，都旨在改善药理特性和新的生物活性。

Ambrx 创造了世界上第一个将非天然氨基酸集成到蛋白质肽链中的技术平台。传统的偶联技术主要以半胱氨酸和赖氨酸为基础。它们存在于每个蛋白质的多个位点。单个位点很难进行化学偶联，导致不同DAR的混合。而Ambrx单个合成氨基酸可以使用(synthetic amino acid)结合到蛋白质中，然后使用特定的化学方法将有效载荷稳定地偶然连接到蛋白质中SAA上，产生均匀的偶联产品。Ambrx该技术使蛋白质具有系统的结构活性关系(SAR)研究是可能的。通过这种方式，可以沿着蛋白肽链选择任何位点SAA，目前其他技术很难对蛋白质进行精确的化学修饰。

创造原创候选药物潜力的扩展遗传代码技术平台：ADC、智能细胞因子，ISACs等

利用Ambrx专有技术平台，Ambrx与百时美施贵宝、安斯泰来、百济神州、赛诺生物制药、Elanco和NovoCodex在临床试验的不同阶段使用合作Ambrx药品技术制造。Ambrx为了在疗效、安全性和易用性方面优化多个临床和临床前项目，正在稳步推进。

2002ARX788

ARX788是一种强大而稳定的抗体药物偶联物(ADC)，与 T-DM1ARX788是由抗 HER2.单克隆抗体赫赛汀和细胞毒性小分子药物AS269HER2.单克隆抗体可与人一起使用HER2特异性结合，AS269是一种抑制细胞生长的高效微管抑制剂。ARX788与细胞表面HER2结合，细胞通过内吞作用进入，在溶酶体中水解释放pAF-AS269(修饰氨基酸连接有毒分子)，pAF-AS269结合微管，诱导细胞周期停滞和死亡。

Chemical structure of AS269 drug-linker,which was site specifically conjugated to the heavy chain Ala114 of anti-HER2 mAb to generate ARX788.

03 ARX788重要里程碑

√ 2020年12月FDA授予ARX788快速通道资格认认定为一种或多种单一药物-HER2.晚期或转移性治疗HER乳腺癌阳性患者。

√ 2021年1月FDA 授予ARX788胃癌孤儿药资格认定

√ 2021年5月ARX788获CDE适应症包括在突破性治疗品种中HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗

ARX788针对HER2中国阳性乳腺癌患者2期试验（ACE-Breast-02），全球（ACE-Breast-03），HER2.阳性胃癌/GEJ患者全球（ACE-Gastric-02)2/3试验正在进行中。

04 ARX788合作信息

2013年6月14日，浙江医药和AMBRX公司达成合作协议，浙江医药在中国获得AMBRX公司关于ARX现有专利的独家许可可以开发、生产和销售该许可产品，以预防和治疗人类疾病。浙江医药将支付相关的研发费用，包括在中国获得产品批准号之前所需的所有费用，以及从澳大利亚到第一阶段的临床完成所需的费用。

根据协议条款，ARX788在中国上市销售后，AMBRX公司将按净销售额不超过20%的比例提取权益金作为许可费支付。许可费支付期限为以下两个期限届满后：

(1)涉及许可产品的现有专利到期时；

(2)中国首次商业销售后20年。

此外，如果AMBRX公司依据I可以直接转让中国以外的临床数据；或AMBRX公司依据I根据产品的不同阶段，期间临床数据继续在中国以外独立开发许可产品并承担一切费用，AMBRX公司将按转让收入或产品净销售额不超过20%的比例向公司支付许可费。

05 ARX国内临床研究进展788

浙江新码生物医药有限公司2022年5月31日ARX788的HER乳腺癌阳性晚期I国际知名医学期刊临床试验结果《Clinical Cancer Research》在线发表。

该研究由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授及其团队主持。这是一个单一的中心，开放的，剂量增加I临床研究的所有评价都是ARX788单药治疗HER2.晚期阳性乳腺癌的安全性、耐受性和药代动力学特征。研究建立了0.33 ~1.5mg/kg9个剂量组。

共有69名受试者参与了这项研究，但没有发生DLT大多数患者(67/69).1%)至少经历过一次与治疗相关的不良事件（TRAE），常见（≥30%）TRAE包括天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、角膜上皮病变、脱发、低钾血症和间质性肺病ILD/肺炎和醛固酮升高。虽然有34个.8%的受试者患有间质性肺炎，但只有两位的严重程度为3级。.5 mg/kg Q3W（II推荐剂量)，客观缓解率)，ORR为65.19/(19/29)CI，45.7~82.1)，疾病控制率DCR为100%（95% CI，81.2~100)，中位无进展生存期PFS为17.02个月（95% CI，10.09至未达到)。

研究显示，ARX788安全可控HER晚期阳性乳腺癌患者表现出良好的抗肿瘤活性。

ACE-Breast-001临床有效性数据汇总

ARX788临床安全数据汇总

06 总结

对于ADC控制药物DAR分布范围可以最大限度地平衡药效、人体耐受性和细胞毒性水平，这也成为ADC需要解决的重要问题。Ambrx Inc利用非天然氨基酸制备定点偶联ADC90%以上的药物已经实现DAR对于2，目前似乎很有希望解决ADC稳定性、安全性、成药性问题。