文 | Linan

2020年初，新冠肺炎疫情爆发，至今尚未完全消失。新冠病毒不断变异，其中奥密克戎已成为世界主要流行病株。

两年多来，自第一款被称为人民希望的瑞德西韦以来，一些新冠肺炎治疗药物陆续出现在公众视野中。然而，随着新冠肺炎病毒的不断变异和演变，治疗变得更加复杂。人们对新冠肺炎特效药的期待从未改变。

01新冠药物研发现状:与变异毒株竞速

据国泰君安证券统计，截至2022年3月28日，全球已批准新冠肺炎10多种治疗药物。主要是大分子生物药物中和抗体和小分子口服药物。

其中，中和抗体广泛应用于欧洲和美国，治疗成本高。目前，美国新冠肺炎的中和抗体价格一般在2000美元/疗程以上。由于需要注射中和抗体，口服小分子药物具有给药方便、成本低的优点。

然而，我们必须面对的最重要的是中和抗体的主要靶向S蛋白质起作用，而且Omicron毒株产生的突变主要位于S蛋白质，中和抗体的治疗产生逃避。自今年年初以来，来自许多制药公司的中和抗体产品，如礼来、再生元和葛兰素史克，由于对突变株无效而被停止或限制在该地区，给未来的治疗带来了许多不确定性。

口服抗病毒药物通常针对病毒酶结构（RdRp、3CLpro、PLpro等)发挥作用，这个位置突变的概率较低，所以新冠肺炎口服药物受新冠肺炎突变的影响较小。许多新冠肺炎口服药物在体外表现正确Omicron抑制活性的毒株。

因此，小分子新冠口服药成为目前对奥密克戎最有希望的药物。截至目前，全球已批准上市/紧急使用四种抗新冠口服药物。只有辉瑞在中国Paxlovid被批准上市，并被纳入医疗保险，在中国用于临床一线。此外，君实生物、真实生物、开拓制药等三种国内新冠口服药物的临床进展最快。

从宏观上看，大部分被批准上市的中和抗体、新冠肺炎口服药等药物主要针对轻症患者，防止轻症转化为重症。对于轻度患者，有许多治疗方案可供选择。然而，对于中重度新冠肺炎患者来说，仍然缺乏有效的治疗方法，这是一个迫切需要解决的问题。

02降低新冠肺炎中重症和死亡率，防控重中之重

2021年11月24日，南非首次WHO报告了Omicron变异株感染病例。之后，短短10周Omicron2020年，变异株感染了约9000万人，超过2020年COVID-19报告的病例数比原始株高出10倍。2个月内，其原始毒株(21K，BA.1)逐渐取代Delta成为全球主要流行植物，引起全球关注。

Omicron还有一系列子变体，其中包括子变体BA.2已经占据了全球至少68个国家的主要流行地位，同时，BA.4、BA.5已成为南非的主要变体。

整体来看，Omicron变异株感染病例多为无症状或轻度病例，有发展为流感的趋势，但由于其传染性强，对高危人群的危害性仍不容小觑。

来自国际权威医学杂志《美国医学会杂志》（JAMA）最新研究表明，在马萨诸塞州，奥密克戎造成的超额死亡人数超过了德尔塔。而且时间更短:奥密克戎持续8周，德尔塔持续23周。

目前，我国的主要流行毒株是奥密克戎BA.2亚型，这种毒株传播速度快，隐匿性强，导致吉林、上海、香港等地出现大规模疫情。

2022年5月22日，张文泓教授在一次学术交流中发表了对中国新冠肺炎的最新研究和判断。报告指出，随着疫情的变化，奥密克戎已经成为中国防控面临的最大挑战。奥密克戎的繁殖数量（R0）为9.5、由于病毒的变异，奥密克戎的中和效率出现了一定程度的逃逸，这使得现有的抗体治疗和疫苗效果大大降低。

报告指出，自奥密克戎爆发以来，脆弱的人群是最大的挑战。奥密克戎会诱发一定程度的炎症反应，但比流感弱。但是，如果患者年龄较大，基础疾病较重，这种炎症反应可能是致命的。

新冠肺炎疫情爆发以来，虽然有核酸检测、新冠肺炎疫苗、治疗药物等防控手段，但面对短期内可能不会消失的新冠肺炎，降低新冠肺炎重症和死亡率的任务仍有望成为当前防控的重中之重。

03AI辅助筛选，一些候选药物出现

根据权威学术机构的数据，虽然大多数COVID-19名患者只有轻中度症状，但15-20%的患者仍有过度炎症引起的大量细胞因子，即细胞因子风暴，最终导致肺泡损伤和呼吸衰竭。

一旦患者发生细胞因子风暴，通常需要呼吸机。解决患者细胞因子风暴是治疗严重新冠肺炎的有效手段之一，主要包括抗细胞因子抗体或抗细胞因子受体抗体。

在细胞因子疗法中，以前只有礼来/Incyte的JAK抑制剂Baricitinib(巴瑞替尼)和罗氏抗炎药Tocilizumab获得美国FDA紧急使用授权，Humanigen的Lenzilumab提交了NDA，天境生物的Plonmarlimab，Kiniksa的Mavrilimumab、舒泰神的BDB-在临床试验中，001，今年5月11日，巴瑞替尼获得FDA用于补充氧气、机械通气或体外膜肺氧合的正式批准（ECMO）治疗新冠肺炎住院的成年患者。此外，巴里替尼还获得了世界卫生组织（WHO）推荐最新更新的新冠肺炎治疗指南，用于治疗肺炎和缺氧的重症患者。

此外，值得注意的是，在寻找中重症新冠肺炎治疗药物的路上，华盛顿大学的福瑞德·金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)团队还取得了一些前沿研究成果。

研究小组发现SARS-CoV-2刺突蛋白N最后，它可以促进免疫细胞中细胞因子的释放。早在去年9月，哈金森癌症研究中心的研究人员哈金森癌症研究中心的帮助下AI筛选，发现这个过程和JAK1、EPHA7、 IRAK1、MAPK12和MAP3K8等激酶相关性，多激酶抑制剂进一步筛选Ponatinib这种炎症风暴的发生过程可以被抑制，Ponitinib一个主要目标是Bcr-Abl。

之前也有BCR-ABL对新冠药抑制剂治疗的相关研究。例如：2020年6月，荷兰科学家在预印期刊上BioRxiv发表文章，发现Bcr-Abl抑制剂Imatinib、Ponatinib可以μM亲和力的结合RBD，另一种解释是应对新冠肺炎风暴的作用机制；2021年2月，荷兰科学家在Blood Advances期刊发表了一篇关于新冠肺炎血液瘤激酶抑制剂免疫调节的综述文章，指出JAK抑制剂、BCR-ABL抑制剂调节炎症风暴的机制和潜在的治疗价值。

Ponatinib是武田药业开发生产的一种新型口服活性多靶点TKI，慢性粒细胞白血病适应症已获得批准。靶点包括BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、SRC家族、KIT、RET、TIE2和FLT3。目前已在BCR-ABL疗效证明白血病阳性。

不过，公开信息显示，当时武田Ponatinib供应不足，没有额外剂量进行治疗COVID-临床试验19。值得注意的是，Ponatinib并非是Gujral团队筛选出的唯一潜在药物。

不久前，哈金森癌症研究中心的一项临床前研究显示，2022年5月18日Ponatinib奥雷巴替尼(耐立克？olverembatinib）奥密克戎有效抑制新冠病毒变异毒株（SARS-CoV-2-Omicron）外周血单核细胞诱导（PBMCs）中细胞因子风暴的产生表明奥雷巴替尼可以治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19)特别是中重度患者的潜力。

该研究在欧洲分子生物学组织的顶级期刊上成功发表《EMBO Molecular Medicine》上，这项研究证实了这一点SARS-CoV-2-Omicron变异种NTD（Omicron-NTD）也能显著刺激PBMCs多种细胞因子在中间释放，包括IL-1β、IL-肿瘤坏死因子（TNF-α）相比巴瑞替尼和Ponatinib，奥雷巴替尼显示对Omicron-NTD介导细胞因子释放具有更强的抑制作用。巴里替尼本身已经获得了重症新冠肺炎治疗的双重认证。一方面，从紧急授权到使用FDA另一方面，正式批准也获得了WHO推荐最新指南。这也让外界对奥雷巴替尼的治疗潜力有了更多的期待。

奥雷巴替尼是亚盛医药的创的一类新药，具有全球性best-in-class潜力，已被批准在中国上市，用于任何治疗TKI耐药，并伴有T315I慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）成年患者是中国第一个也是唯一一个被批准上市的第三代患者BCR-ABL抑制剂。

这项研究的结论只是临床前研究，具体疗效需要推广到临床试验中。然而，使用AI筛选候选药物降低了制药公司的试错成本。奥密克戎仍在世界各地肆虐。如果制药公司推动上市药物的临床试验，它们无疑比那些新的候选药物有一定的优势。