今日，Moderna公司举办了第五届科技日（Science and Technology Day）活动。mRNA新冠疫苗开发技术的成功也让mRNA技术平台已经成为行业关注的焦点。作为一个家庭，我已经在这里了mRNA一家在该领域工作了十年的生物技术公司，Moderna一直致力于扩张mRNA在今天的科技日报告中，该公司介绍了技术平台的临床应用mRNA疗法传递和稳定性的最新进展。点击文章末尾阅读全文/Read more，即可浏览报告PPT。

吸入式mRNA交付技术的最新进展

Moderna公司高管在报告中指出，截至2022年第一季度，ModernaR&D管道包含46个R&D项目，涵盖多种不同的治疗模式。不同的治疗模式需要交付mRNA不同的方法，包括皮下注射、肌肉注射、心内注射、肿瘤注射、静脉注射、吸入递送。

大多数mRNA需要将交付方式mRNA用脂质纳米颗粒包裹（LNP）中，这些LNP由多种脂质组成，其配方需要根据不同的交付方式进行优化，以获得最佳的交付效果。Moderna公司开发了不同的肌肉注射、静脉注射和肿瘤注射LNP公式。在今天的报告中，公司重点介绍了吸入式LNP开发配方的过程。

▲LNP是递送mRNA治疗的主要方法(图片来源：Moderna官网）

针对肺部疾病，吸入型mRNA与其他交付方法相比，治疗可以最大限度地增加肺部药物的浓度，可以用来治疗各种疾病，如囊性纤维化（CF），肺结核、新冠肺炎、慢性阻塞性肺疾病等。然而，吸入式的成功发展mRNA治疗需要解决各种挑战，包括能否解决mRNA将蛋白质传递到靶细胞中，并在细胞中表达，将其传递到靶细胞中LNP雾化后能否维持其功能等。

Moderna研究人员最初发现，使用以前的研究人员LNP配方递送的mRNA它不能有效地驱动肺上皮细胞中报告蛋白的表达。所以他们使用了各种技术来对付它们LNP和mRNA他们用荧光颜料进行跟踪和标记LNP，给mRNA用新技术标记表达的蛋白质也被用来跟踪核糖体上新的肽链的产生。这些技术可以由研究人员确定，吸入技术mRNA进入肺部后，哪一步被阻断，导致肺上皮细胞无法表达蛋白质。

▲追踪吸入式mRNA蛋白质表达技术(图片来源：Moderna官网）

虽然携带了体外肺组织模型，但研究发现mRNA的LNP它可以被60%的肺上皮细胞吸收，但只有1%的细胞可以表达mRNA编码蛋白。这意味着，mRNA尽管成功地进入了细胞的内体（endosome），但只有少数mRNA在细胞质中，分子可以分离内体，驱动蛋白质合成。

基于这一对mRNA了解交付过程的细节，研究人员专注于保持细胞吸收LNP同时提高效率LNP配方，蛋白质表达的优化，最终明显改善了吸入式LNP配方递送的mRNA肺上皮细胞的表达水平。

▲肺递送LNP配方优化LNP吸收和蛋白质表达(图片来源：Moderna官网）

在非人类灵长类动物模型中，吸入式雾化输送mRNA在气道上皮中，药物能驱动广泛的蛋白质表达。

图片来源：Morderna官网

Moderna已经和Vertex公司达成合作，发展表达CFTR的吸入式mRNA用于治疗囊性纤维化的治疗方法。合作开发的候选疗法预计将于今年下半年提交IND申请，然后开始临床试验。

改善mRNA药物稳定性的最新进展

mRNA它本身是不稳定的，所以我想把它们发展成治疗，提高它们mRNA在延长药品储存时间和保质期方面，稳定性具有重要的现实意义。

Moderna公司的研究人员在研究中发现，LNP配方中的电离叔胺可以与mRNA产生化学反应，产生加合物（adducts）。这种加合物会导致mRNA无法翻译，从而减少mRNA代码蛋白质的表达。因为这种成分包含电离脂质电离脂质的成分LNP配方中存在这种减少mRNA表达能力的机制可能被业界广泛使用LNP存在于产品中。

图片来源：Moderna官网

该公司的研究指出，它正在携带mRNA的LNP在生产过程中，需要使用不同的方法来减少添加剂的产生，这可能会带来各种好处，包括提高产品的保质期，以便产品可以在更高的温度下储存，并保持产品的活动和制造批次之间的一致性。Moderna指出使用Tris缓冲液可以减少加合物的产生，允许mRNA产品在2-8℃长期储存在环境中。

在Moderna在科技日报告中，该公司还介绍了肌肉注射mRNA公司指导疫苗剂量选择的疫苗生物分布数据和模型。

附·PPT

参考资料：

[1] MODERNA ANNOUNCES ADVANCEMENTS IN MRNA PLATFORM SCIENCE FOR APPLICATION ACROSS MULTIPLE DISEASES AT SCIENCE AND TECHNOLOGY DAY. Retrieved May 17,2022,from https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Moderna-Announces-Advancements-in-mRNA-Platform-Science-for-Application-Across-Multiple-Diseases-at-Science-and-Technology-Day/default.aspx

[2] Moderna Science